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ATENÇÃO PRIMÁRIA - Uso de metformina no pré-diabetes
Bernardokm Ter Abr 09, 2013 1:17 pm
UpToDate
There has been concern that the diabetes prevention benefit of metformin might represent a delaying of the development of diabetes rather than true prevention, since follow-up OGTTs in most studies were done while patients were still taking the medication. In one follow-up study of 1247 subjects in the DPP metformin group (who had not developed diabetes), follow-up OGTTs after stopping metformin (on average 11 days) showed that about 75 percent of the metformin benefit persisted [61]. Although the authors suggested that this finding is consistent with prevention, longer drug-free trials are needed to firmly draw this conclusion.
Although metformin is less effective than lifestyle intervention, the DPP study demonstrated a beneficial effect in reducing the risk of diabetes in younger, obese subjects, and particularly in women with a history of gestational diabetes [46]. In addition, metformin is relatively inexpensive and has no long-term serious side effects. Thus, the ADA recommends consideration of metformin for diabetes prevention in individuals at highest risk for developing diabetes, such as those with IGT, IFG, or A1C of 5.7 to 6.4 percent and who benefited most from metformin during the DPP (less than 60 years of age, BMI ≥35 kg/m2, women with prior gestational diabetes) (table 2).
Patients treated with metformin require at least annual monitoring (A1C or fasting glucose).
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SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES (2011) (http://www.diabetes.org.br/attachments/posicionamento/posicionamento-sbd-n-03-2011.pdf)
As modificações positivas do estilo de vida podem ter papel decisivo na prevenção do diabetes, conforme demonstram estudos de grande porte, conduzidos em diferentes partes do mundo e que provaram que hábitos de vida mais saudáveis (dieta balanceada, rica em fi bras, visando peso corporal realisticamente adequado, associada à atividade física de, pelo menos, 150 minutos semanais) são capazes - em indivíduos pré-diabéticos de reduzir seu risco de diabetes mellitus em 58%, conforme mostraram os resultados do estudo conduzido pelo Finnish Diabetes Prevention Study Group (DPS) sobre a prevenção do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em pessoas com tolerância diminuída à glicose.
Estudos também demonstraram a eficácia da acarbose e da metformina na prevenção do DM2. Mais recentemente, em março de 2011, foram anunciados os resultados do estudo sobre o potencial da pioglitazona para a prevenção do diabetes em indivíduos com intolerância diminuída à glicose. Em comparação com o placebo, a pioglitazona reduziu o risco de conversão da tolerância diminuída à glicose para DM2 em 72%, embora também promovesse edema e ganho de peso
Diante dessas considerações, recomenda-se:
O DM2 pode ser prevenido ou, pelo menos, retardado, através de intervenção em portadores de pré-diabetes. Esses pacientes devem alterar seu estilo de vida, tais como modificação dos hábitos alimentares, perda ponderal (redução de ao menos 5% a 10% do peso corporal) caso apresentem sobrepeso ou obesidade, bem como atividade física moderada (por exemplo, caminhadas), pelo menos, 150 minutos por semana.
Além das medidas de estilo de vida, o uso da metformina (indicação prioritária, sobretudo em portadores de obesidade e com idade inferior a 65 anos) ou, alternativamente, acarbose ou pioglitazona, podem ser considerados para pacientes jovens com risco moderado/alto para desenvolvimento de DM2, desde que não apresentem contraindicações para tais medicamentos.
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ARTIGO (Lyra Ruy, Oliveira Mônica, Lins Daniel, Cavalcanti Ney. Prevenção do diabetes mellitus tipo 2. Arq Bras Endocrinol Metab)
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Sulfoniluréias
Dois estudos examinaram o efeito da tolbutamida na incidência de diabetes em portadores de TDG ou naqueles com glicemia plasmática nos níveis superiores de normalidade (41,42). Nenhum dos estudos evidenciou redução significativa na incidência de DM2 quando comparado com o grupo placebo.
Acarbose
A acarbose, um inibidor da alfa-glicosidase, vem sendo testada na prevenção da DM2. No estudo STOP-NIDDM, 1.429 pacientes com TDG foram randomizados para receber acarbose 100 mg, 3 vezes ao dia, ou placebo, por um período de 3,3 anos. A acarbose demonstrou uma redução significativa de 25% no risco relativo de progressão para diabetes quando comparada ao placebo. Se o diagnóstico de TDG foi confirmado com um segundo TOTG, a redução do risco relativo para o desenvolvimento de DM2 no grupo da acarbose foi de 36%. A acarbose foi efetiva em todos os grupos de pacientes, entretanto mulheres com mais de 55 anos, portadoras de índice de massa corpórea (IMC)< 30 kg/m2, bem como com pressão arterial e concentrações de insulina plasmática normais, tiveram um maior benefício. Quando esta medicação foi interrompida, houve um aumento na incidência de diabetes, sugerindo que o benefício desta droga só ocorre durante a sua utilização. Como vantagens adicionais, os pacientes em utilização da acarbose tiveram significativos efeitos de proteção vascular, tais como reduções de 49% no risco relativo de desenvolvimento de eventos cardiovasculares e 34% na incidência de novos casos de hipertensão.
Biguanidas
A fenformina foi a primeira biguanida testada para a prevenção do DM2. No Whitehall Study, a fenformina não produziu benefícios de proteção quanto ao desenvolvimento de DM2 em portadores de TDG. No entanto, o maior e mais rigoroso estudo do ponto de vista metodológico com essa classe de drogas foi conduzido com o uso da metformina. O Diabetes Prevention Programme (DPP) randomizou 2.155 indivíduos portadores de TDG para intervenção comportamental, metformina ou placebo. Após um seguimento médio de 2,8 anos, a incidência de diabetes foi de 7,8% no grupo tratado com placebo versus 4,8% nos tratados com metformina (RR 0,69, 95%, intervalo de confiança 0,57¬0,83). O uso da metformina também se acompanhou de uma redução ponderal de 2 kg, sendo mais efetiva em pacientes com menos de 44 anos e com IMC > 35 kg/m2. Alguns outros estudos com o uso das biguanidas não mostraram reduções significativas na incidência de diabetes quando comparados com placebo; entretanto, todos mostravam poucos casos de diabetes para os diferentes grupos analisados.
Thiazolidinedionas
A eficácia das glitazonas na prevenção da DM2 foi primeiro demonstrada no TRIPOD Study, que acompanhou um grupo de 235 mulheres hispânicas com histórico de diabetes gestacional prévia. Essas foram randomizadas para receber troglitazona (400 mg/dia) ou placebo. Após 2,5 anos de seguimento, a incidência anual de DM2 foi 12,3% no grupo placebo e 5,4% na troglitazona, o equivalente a uma redução de risco para progressão para DM2 de 56%. Oito meses após a interrupção do estudo e da troglitazona, a proteção na prevenção de DM2 ainda era vista. Houve casos de toxidade hepática em alguns pacientes randomizados para seu uso. Estudo recentemente publicado analisou o impacto do uso da troglitazona no estudo DPP ao longo dos 9 meses de sua utilização. Quando comparado ao grupo placebo, a troglitazona reduziu em 75% a incidência de DM2, enquanto a metformina e a modificação intensiva no estilo de vida obtiveram reduções de 44% e 58% respectivamente. Um outro estudo visou analisar a capacidade de prevenção para DM2 com a rosiglitazona e a pioglitazona (53). Cento e um pacientes que tinham recebido troglitazona por aproximadamente 10 meses, após a sua retirada do mercado americano, foram transferidos para tratamento ativo com rosiglitazona (4 mg/dia) ou pioglitazona (30 mg/dia). Pacientes com TDG e resistência à insulina sem uso de antidiabéticos orais serviram de grupo controle. Como resultado, após 2 anos de tratamento, nenhum dos pacientes recebendo rosiglitazona ou pioglitazona progrediu para DM2, enquanto 11 pacientes do grupo controle tornaram-se diabéticos. Com 3 anos de seguimento, 3 pacientes dos grupos das glitazonas desenvolveram DM2, em comparação com 19 pacientes do grupo controle. Portanto, a redução de risco para aparecimento de DM2 no grupo em uso das glitazonas após 3 anos de seguimento foi de 88,9% quando comparado com o grupo controle (p< 0,001). Estudos maiores com a rosiglitazona e a pioglitazona estão sendo conduzidos para tentar demonstrar o papel desses fármacos na prevenção do DM2.
Outros agentes orais
Vários outros agentes orais têm sido utilizados para testar eficácia na prevenção de DM2 (tabela 3). Destacam-se agentes anti-obesidade, anti-hipertensivos, estatinas, fibratos e estrógenos.
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Agentes anti-obesidade
Já é bem estabelecido que o risco de desenvolvimento de DM2 é intimamente correlacionado à presença e duração de sobrepeso e obesidade. Drogas anti-obesidade foram, portanto, utilizadas para se testar a possibilidade de se prevenir o DM2. No Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects study (XENDOS), o orlistat 120 mg três vezes ao dia versus placebo foi utilizado em 3.305 indivíduos portadores de obesidade (IMC > 30 kg/m2), apresentando normalidade glicêmica (59%) ou TDG (21%) por aproximadamente 4 anos. Ao final do período de observação, a incidência cumulativa de diabetes foi de 9,0% com placebo e 6,2% com orlistat, correspondendo a uma redução de risco de 37,7% (p= 0,0032). A média de perda ponderal foi maior no grupo em uso do orlistat (5,8 vs. 3,0 kg com placebo, p< 0,001). Entretanto, uma análise conjunta de três diferentes estudos clínicos envolvendo 642 pacientes obesos demonstrou uma redução não significativa na incidência de DM2 de 2,0 para 0,6% no grupo fazendo uso de orlistat (RR 0,25, 95% intervalo de confiança 0,05¬1,2) quando comparado com placebo.
Drogas anti-hipertensivas
Drogas que não são reconhecidas como anti-diabétcos orais têm mostrado resultados interessantes no tocante à prevenção do DM2. Nesse grupo incluem-se alguns agentes anti-hipertensivos. Uma revisão feita em 24 estudos envolvendo drogas anti-hipertensivas encontrou que a incidência de diabetes não é modificada ou mesmo aumentada quando do uso de diuréticos tiazídicos e b bloqueadores, podendo, entretanto, não ser alterada ou mesmo reduzida com o uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA) e bloqueadores do canal de cálcio (BCC) (57).
Os diuréticos tiazídicos foram associados com aumento não significativo da incidência de DM2 no Systolic Hypertension in the Elderly Program trial (SHEP) (RR 1,2, 95% intervalo de confiança 0,9¬1,5) (58) e no European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly trial (EWHPE) (RR 1,5, 95% intervalo de confiança 0,85¬1,6). No Heart Outcomes Prevention Evaluation trial (HOPE), estudo que incluiu 5.720 pacientes acompanhados por aproximadamente 4,5 anos, aqueles utilizando o ramipril apresentaram uma redução significativa na incidência de DM2 de 5,4 para 3,6% (RR 0,66, 95% intervalo de confiança 0,51¬0,85, p< 0,001) (60). No Captopril Prevention Project, estudo que acompanhou 10.985 pacientes hipertensos, no grupo de pacientes recebendo o captopril, 6,5% desenvolveram diabetes, comparado a 7,2% no grupo recebendo placebo (p< 0,005).
O uso dos BRA reduziu significativamente o aparecimento de DM2 no Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity study (CHARM) de 7% para 6% (RR 0,78, 95% intervalo de confiança 0,64¬0,96) e obteve redução não significativa no Study of Cognition and Prognosis in the elderly trial (SCOPE) (RR 0,81, intervalo de confiança 0,62¬1,06). O Losartan Intervention For Endpoint study (LIFE), acompanhando mais de 9.000 hipertensos em uso do losartan ou atenolol, demonstrou que o tratamento com losartan foi associado com menor risco de desenvolvimento de DM2 quando comparado com aqueles utilizando atenolol (13,0 por 1.000 vs. 17,5 por 1.000 pessoas/ ano de tratamento). O Verapamil-Trandolapril study (INVEST) analisou 16.176 pacientes hipertensos com doença coronariana prévia e encontrou uma redução na incidência de DM2 naqueles em uso do verapamil, quando comparados com os em uso do atenolol (8,2% para 7,0%) (RR 0,85, intervalo de confiança 0,77¬0,95) (65). O que não se sabe nesses dois últimos estudos é se a diferença é devida ao uso de losartan e verapamil, respectivamente, ou se ocorre pelo efeito deletério do atenolol no metabolismo dos carboidratos. Já o Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial (VALUE), onde foram avaliados 10.419 portadores de hipertensão com alto risco cardiovascular, os indivíduos alocados no grupo valsartan apresentaram uma redução de 16% para 13% na incidência de DM2 quando comparados àqueles utilizando amlodipina (RR 0,77, 95% intervalo de confiança 0,69¬0,86) (66). Embora esses resultados sugiram um papel de proteção contra o desenvolvimento de DM2, nenhum dos estudos teve como objetivo primário a avaliação de redução de risco para aparecimento de diabetes, e os dados no momento são insuficientes para a recomendação desses grupos de drogas para pacientes de alto risco.
Estatinas
No tocante ao uso das estatinas e seus efeitos na incidência de diabetes, os resultados são conflitantes. NoWest of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), a incidência de diabetes foi significativamente reduzida com o uso da pravastatina (RR 0,70, 95% intervalo de confiança 0,50¬0,99) e no Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease study (LIPID), 4,0% dos pacientes tratados com pravastatina desenvolveram diabetes versus 4,5% no grupo placebo (0,89, 0,70¬1,13). Por outro lado, no Heart Protection Study (HPS), 4,6% dos pacientes tratados com a sinvastatina desenvolveram DM2, comparado com 4,0% daqueles em uso do placebo. Resultados similares foram vistos no Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial ¬ Lipid Lowering Arm (ASCOT¬LLA), onde a incidência de diabetes naqueles fazendo uso da atorvastatina foi de 3,0%, enquanto no grupo em uso do placebo foi de 2,6% (1,15, 0,91¬1,44). Portanto, o papel das estatinas na prevenção de DM2 necessita de futuras avaliações prospectivas.
Fibratos
Poucos são os dados quanto aos possíveis efeitos de proteção dos fibratos quanto ao desenvolvimento de DM2. Entretanto, analisando 303 pacientes portadores de TDG incluídos no Bezafibrate Infarction Prevention trial (BIP), a terapia com bezafibrato foi associada com a redução da incidência de diabetes de 54% para 42% comparado com placebo (RR 0,70, 95% intervalo de confiança 0,49¬0,99).
Estrógenos
Um estudo clínico randomizado e alguns estudos de coorte têm examinado a relação entre o uso de estrógenos e a ocorrência de diabetes. Análise post hoc do Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) indicou que a associação de estrógeno e progesterona foi associada com uma redução significativa na incidência de diabetes quando comparada com placebo (RR 0,65, 95% intervalo de confiança 0,48¬0,89). O estudo Nurses Health Study, um grande estudo de coorte, demonstrou que as usuárias ativas de estrógenos foram associadas com uma significativa redução na incidência de diabetes quando comparadas àquelas que nunca fizeram uso (RR 0,82, 95% intervalo de confiança 0,70¬0,96). Um outro estudo, examinando num seguimento de 12 anos a incidência de DM2 em 21.028 mulheres americanas na pós-menopausa e livres do diagnóstico de diabetes, doença cardiovascular e câncer, encontrou que aquelas em uso corrente de terapia de reposição hormonal tiveram uma redução no risco relativo para desenvolvimento de diabetes (RR 0,8, 95% intervalo de confiança 0,67¬0,96) quando comparadas àquelas sem uso. Embora alguns estudos sugiram que a terapia de reposição hormonal reduz a incidência de DM2, se recomenda esse tratamento como estratégia de prevenção de DM2 em mulheres pós-menopausa.
Cirurgia bariátrica
A cirurgia bariátrica é um dos tratamentos mais efetivos na prevenção da DM2, segundo alguns estudos. OSwedish Obese Subjects trial (SOS) comparou obesos mórbidos submetidos à cirurgia gástrica bariátrica versus controles (obesos mórbidos não operados, em tratamento convencional). Após 2 anos de seguimento, os obesos submetidos ao tratamento cirúrgico tinham perdido 28 ± 15 kg, em comparação a 0,5 ± 8,9 kg no grupo controle, com os operados apresentando uma redução bastante significativa no desenvolvimento de DM2 (RR 0,02, 95% intervalo de confiança 0,00¬0,16). Avaliação posterior, já com 8 anos de seguimento, continuou demonstrando um significativo efeito na redução da incidência de diabetes entre os submetidos à cirurgia bariátrica (OR 0,16, 95% intervalo de confiança 0,07¬0,36) quando comparados aos não operados. Um outro estudo conduzido em 163 obesos mórbidos com DM2 ou TDG e utilizando a técnica de bypass gástrico de Greenville, evidenciou que 141 (86%) operados reverteram o quadro para normalidade glicêmica e somente 22 indivíduos permaneceram com alteração no metabolismo dos hidratos de carbono.
Metformin appears to be effective in reducing the risk of type 2 diabetes in patients with IGT, although it is less effective than diet and exercise. This was illustrated in the Diabetes Prevention Program of obese patients with IGT described above [37]. Metformin reduced the rate of progression to diabetes (22 versus 29 percent with placebo at an average follow-up of three years). Metformin was effective in men and women and in all ethnic groups, but was relatively ineffective in older patients and in those who were less overweight.
In addition, a meta-analysis of randomized trials of metformin for the prevention of diabetes in individuals at high risk for diabetes showed that metformin decreased new-onset diabetes compared with placebo (odds ratio 0.6, 95% CI 0.5-0.8 ) [60]. Additional benefits of metformin included reductions in fasting blood sugar, fasting insulin, and modest improvements in body mass index, HDL, LDL, and triglycerides.
There has been concern that the diabetes prevention benefit of metformin might represent a delaying of the development of diabetes rather than true prevention, since follow-up OGTTs in most studies were done while patients were still taking the medication. In one follow-up study of 1247 subjects in the DPP metformin group (who had not developed diabetes), follow-up OGTTs after stopping metformin (on average 11 days) showed that about 75 percent of the metformin benefit persisted [61]. Although the authors suggested that this finding is consistent with prevention, longer drug-free trials are needed to firmly draw this conclusion.
Although metformin is less effective than lifestyle intervention, the DPP study demonstrated a beneficial effect in reducing the risk of diabetes in younger, obese subjects, and particularly in women with a history of gestational diabetes [46]. In addition, metformin is relatively inexpensive and has no long-term serious side effects. Thus, the ADA recommends consideration of metformin for diabetes prevention in individuals at highest risk for developing diabetes, such as those with IGT, IFG, or A1C of 5.7 to 6.4 percent and who benefited most from metformin during the DPP (less than 60 years of age, BMI ≥35 kg/m2, women with prior gestational diabetes) (table 2).
Patients treated with metformin require at least annual monitoring (A1C or fasting glucose).
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[/img]SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES (2011) (http://www.diabetes.org.br/attachments/posicionamento/posicionamento-sbd-n-03-2011.pdf)
As modificações positivas do estilo de vida podem ter papel decisivo na prevenção do diabetes, conforme demonstram estudos de grande porte, conduzidos em diferentes partes do mundo e que provaram que hábitos de vida mais saudáveis (dieta balanceada, rica em fi bras, visando peso corporal realisticamente adequado, associada à atividade física de, pelo menos, 150 minutos semanais) são capazes - em indivíduos pré-diabéticos de reduzir seu risco de diabetes mellitus em 58%, conforme mostraram os resultados do estudo conduzido pelo Finnish Diabetes Prevention Study Group (DPS) sobre a prevenção do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em pessoas com tolerância diminuída à glicose.
Estudos também demonstraram a eficácia da acarbose e da metformina na prevenção do DM2. Mais recentemente, em março de 2011, foram anunciados os resultados do estudo sobre o potencial da pioglitazona para a prevenção do diabetes em indivíduos com intolerância diminuída à glicose. Em comparação com o placebo, a pioglitazona reduziu o risco de conversão da tolerância diminuída à glicose para DM2 em 72%, embora também promovesse edema e ganho de peso
Diante dessas considerações, recomenda-se:
O DM2 pode ser prevenido ou, pelo menos, retardado, através de intervenção em portadores de pré-diabetes. Esses pacientes devem alterar seu estilo de vida, tais como modificação dos hábitos alimentares, perda ponderal (redução de ao menos 5% a 10% do peso corporal) caso apresentem sobrepeso ou obesidade, bem como atividade física moderada (por exemplo, caminhadas), pelo menos, 150 minutos por semana.
Além das medidas de estilo de vida, o uso da metformina (indicação prioritária, sobretudo em portadores de obesidade e com idade inferior a 65 anos) ou, alternativamente, acarbose ou pioglitazona, podem ser considerados para pacientes jovens com risco moderado/alto para desenvolvimento de DM2, desde que não apresentem contraindicações para tais medicamentos.
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Dois estudos examinaram o efeito da tolbutamida na incidência de diabetes em portadores de TDG ou naqueles com glicemia plasmática nos níveis superiores de normalidade (41,42). Nenhum dos estudos evidenciou redução significativa na incidência de DM2 quando comparado com o grupo placebo.
Acarbose
A acarbose, um inibidor da alfa-glicosidase, vem sendo testada na prevenção da DM2. No estudo STOP-NIDDM, 1.429 pacientes com TDG foram randomizados para receber acarbose 100 mg, 3 vezes ao dia, ou placebo, por um período de 3,3 anos. A acarbose demonstrou uma redução significativa de 25% no risco relativo de progressão para diabetes quando comparada ao placebo. Se o diagnóstico de TDG foi confirmado com um segundo TOTG, a redução do risco relativo para o desenvolvimento de DM2 no grupo da acarbose foi de 36%. A acarbose foi efetiva em todos os grupos de pacientes, entretanto mulheres com mais de 55 anos, portadoras de índice de massa corpórea (IMC)< 30 kg/m2, bem como com pressão arterial e concentrações de insulina plasmática normais, tiveram um maior benefício. Quando esta medicação foi interrompida, houve um aumento na incidência de diabetes, sugerindo que o benefício desta droga só ocorre durante a sua utilização. Como vantagens adicionais, os pacientes em utilização da acarbose tiveram significativos efeitos de proteção vascular, tais como reduções de 49% no risco relativo de desenvolvimento de eventos cardiovasculares e 34% na incidência de novos casos de hipertensão.
Biguanidas
A fenformina foi a primeira biguanida testada para a prevenção do DM2. No Whitehall Study, a fenformina não produziu benefícios de proteção quanto ao desenvolvimento de DM2 em portadores de TDG. No entanto, o maior e mais rigoroso estudo do ponto de vista metodológico com essa classe de drogas foi conduzido com o uso da metformina. O Diabetes Prevention Programme (DPP) randomizou 2.155 indivíduos portadores de TDG para intervenção comportamental, metformina ou placebo. Após um seguimento médio de 2,8 anos, a incidência de diabetes foi de 7,8% no grupo tratado com placebo versus 4,8% nos tratados com metformina (RR 0,69, 95%, intervalo de confiança 0,57¬0,83). O uso da metformina também se acompanhou de uma redução ponderal de 2 kg, sendo mais efetiva em pacientes com menos de 44 anos e com IMC > 35 kg/m2. Alguns outros estudos com o uso das biguanidas não mostraram reduções significativas na incidência de diabetes quando comparados com placebo; entretanto, todos mostravam poucos casos de diabetes para os diferentes grupos analisados.
Thiazolidinedionas
A eficácia das glitazonas na prevenção da DM2 foi primeiro demonstrada no TRIPOD Study, que acompanhou um grupo de 235 mulheres hispânicas com histórico de diabetes gestacional prévia. Essas foram randomizadas para receber troglitazona (400 mg/dia) ou placebo. Após 2,5 anos de seguimento, a incidência anual de DM2 foi 12,3% no grupo placebo e 5,4% na troglitazona, o equivalente a uma redução de risco para progressão para DM2 de 56%. Oito meses após a interrupção do estudo e da troglitazona, a proteção na prevenção de DM2 ainda era vista. Houve casos de toxidade hepática em alguns pacientes randomizados para seu uso. Estudo recentemente publicado analisou o impacto do uso da troglitazona no estudo DPP ao longo dos 9 meses de sua utilização. Quando comparado ao grupo placebo, a troglitazona reduziu em 75% a incidência de DM2, enquanto a metformina e a modificação intensiva no estilo de vida obtiveram reduções de 44% e 58% respectivamente. Um outro estudo visou analisar a capacidade de prevenção para DM2 com a rosiglitazona e a pioglitazona (53). Cento e um pacientes que tinham recebido troglitazona por aproximadamente 10 meses, após a sua retirada do mercado americano, foram transferidos para tratamento ativo com rosiglitazona (4 mg/dia) ou pioglitazona (30 mg/dia). Pacientes com TDG e resistência à insulina sem uso de antidiabéticos orais serviram de grupo controle. Como resultado, após 2 anos de tratamento, nenhum dos pacientes recebendo rosiglitazona ou pioglitazona progrediu para DM2, enquanto 11 pacientes do grupo controle tornaram-se diabéticos. Com 3 anos de seguimento, 3 pacientes dos grupos das glitazonas desenvolveram DM2, em comparação com 19 pacientes do grupo controle. Portanto, a redução de risco para aparecimento de DM2 no grupo em uso das glitazonas após 3 anos de seguimento foi de 88,9% quando comparado com o grupo controle (p< 0,001). Estudos maiores com a rosiglitazona e a pioglitazona estão sendo conduzidos para tentar demonstrar o papel desses fármacos na prevenção do DM2.
Outros agentes orais
Vários outros agentes orais têm sido utilizados para testar eficácia na prevenção de DM2 (tabela 3). Destacam-se agentes anti-obesidade, anti-hipertensivos, estatinas, fibratos e estrógenos.
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[/img]Agentes anti-obesidade
Já é bem estabelecido que o risco de desenvolvimento de DM2 é intimamente correlacionado à presença e duração de sobrepeso e obesidade. Drogas anti-obesidade foram, portanto, utilizadas para se testar a possibilidade de se prevenir o DM2. No Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects study (XENDOS), o orlistat 120 mg três vezes ao dia versus placebo foi utilizado em 3.305 indivíduos portadores de obesidade (IMC > 30 kg/m2), apresentando normalidade glicêmica (59%) ou TDG (21%) por aproximadamente 4 anos. Ao final do período de observação, a incidência cumulativa de diabetes foi de 9,0% com placebo e 6,2% com orlistat, correspondendo a uma redução de risco de 37,7% (p= 0,0032). A média de perda ponderal foi maior no grupo em uso do orlistat (5,8 vs. 3,0 kg com placebo, p< 0,001). Entretanto, uma análise conjunta de três diferentes estudos clínicos envolvendo 642 pacientes obesos demonstrou uma redução não significativa na incidência de DM2 de 2,0 para 0,6% no grupo fazendo uso de orlistat (RR 0,25, 95% intervalo de confiança 0,05¬1,2) quando comparado com placebo.
Drogas anti-hipertensivas
Drogas que não são reconhecidas como anti-diabétcos orais têm mostrado resultados interessantes no tocante à prevenção do DM2. Nesse grupo incluem-se alguns agentes anti-hipertensivos. Uma revisão feita em 24 estudos envolvendo drogas anti-hipertensivas encontrou que a incidência de diabetes não é modificada ou mesmo aumentada quando do uso de diuréticos tiazídicos e b bloqueadores, podendo, entretanto, não ser alterada ou mesmo reduzida com o uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA) e bloqueadores do canal de cálcio (BCC) (57).
Os diuréticos tiazídicos foram associados com aumento não significativo da incidência de DM2 no Systolic Hypertension in the Elderly Program trial (SHEP) (RR 1,2, 95% intervalo de confiança 0,9¬1,5) (58) e no European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly trial (EWHPE) (RR 1,5, 95% intervalo de confiança 0,85¬1,6). No Heart Outcomes Prevention Evaluation trial (HOPE), estudo que incluiu 5.720 pacientes acompanhados por aproximadamente 4,5 anos, aqueles utilizando o ramipril apresentaram uma redução significativa na incidência de DM2 de 5,4 para 3,6% (RR 0,66, 95% intervalo de confiança 0,51¬0,85, p< 0,001) (60). No Captopril Prevention Project, estudo que acompanhou 10.985 pacientes hipertensos, no grupo de pacientes recebendo o captopril, 6,5% desenvolveram diabetes, comparado a 7,2% no grupo recebendo placebo (p< 0,005).
O uso dos BRA reduziu significativamente o aparecimento de DM2 no Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity study (CHARM) de 7% para 6% (RR 0,78, 95% intervalo de confiança 0,64¬0,96) e obteve redução não significativa no Study of Cognition and Prognosis in the elderly trial (SCOPE) (RR 0,81, intervalo de confiança 0,62¬1,06). O Losartan Intervention For Endpoint study (LIFE), acompanhando mais de 9.000 hipertensos em uso do losartan ou atenolol, demonstrou que o tratamento com losartan foi associado com menor risco de desenvolvimento de DM2 quando comparado com aqueles utilizando atenolol (13,0 por 1.000 vs. 17,5 por 1.000 pessoas/ ano de tratamento). O Verapamil-Trandolapril study (INVEST) analisou 16.176 pacientes hipertensos com doença coronariana prévia e encontrou uma redução na incidência de DM2 naqueles em uso do verapamil, quando comparados com os em uso do atenolol (8,2% para 7,0%) (RR 0,85, intervalo de confiança 0,77¬0,95) (65). O que não se sabe nesses dois últimos estudos é se a diferença é devida ao uso de losartan e verapamil, respectivamente, ou se ocorre pelo efeito deletério do atenolol no metabolismo dos carboidratos. Já o Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial (VALUE), onde foram avaliados 10.419 portadores de hipertensão com alto risco cardiovascular, os indivíduos alocados no grupo valsartan apresentaram uma redução de 16% para 13% na incidência de DM2 quando comparados àqueles utilizando amlodipina (RR 0,77, 95% intervalo de confiança 0,69¬0,86) (66). Embora esses resultados sugiram um papel de proteção contra o desenvolvimento de DM2, nenhum dos estudos teve como objetivo primário a avaliação de redução de risco para aparecimento de diabetes, e os dados no momento são insuficientes para a recomendação desses grupos de drogas para pacientes de alto risco.
Estatinas
No tocante ao uso das estatinas e seus efeitos na incidência de diabetes, os resultados são conflitantes. NoWest of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), a incidência de diabetes foi significativamente reduzida com o uso da pravastatina (RR 0,70, 95% intervalo de confiança 0,50¬0,99) e no Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease study (LIPID), 4,0% dos pacientes tratados com pravastatina desenvolveram diabetes versus 4,5% no grupo placebo (0,89, 0,70¬1,13). Por outro lado, no Heart Protection Study (HPS), 4,6% dos pacientes tratados com a sinvastatina desenvolveram DM2, comparado com 4,0% daqueles em uso do placebo. Resultados similares foram vistos no Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial ¬ Lipid Lowering Arm (ASCOT¬LLA), onde a incidência de diabetes naqueles fazendo uso da atorvastatina foi de 3,0%, enquanto no grupo em uso do placebo foi de 2,6% (1,15, 0,91¬1,44). Portanto, o papel das estatinas na prevenção de DM2 necessita de futuras avaliações prospectivas.
Fibratos
Poucos são os dados quanto aos possíveis efeitos de proteção dos fibratos quanto ao desenvolvimento de DM2. Entretanto, analisando 303 pacientes portadores de TDG incluídos no Bezafibrate Infarction Prevention trial (BIP), a terapia com bezafibrato foi associada com a redução da incidência de diabetes de 54% para 42% comparado com placebo (RR 0,70, 95% intervalo de confiança 0,49¬0,99).
Estrógenos
Um estudo clínico randomizado e alguns estudos de coorte têm examinado a relação entre o uso de estrógenos e a ocorrência de diabetes. Análise post hoc do Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) indicou que a associação de estrógeno e progesterona foi associada com uma redução significativa na incidência de diabetes quando comparada com placebo (RR 0,65, 95% intervalo de confiança 0,48¬0,89). O estudo Nurses Health Study, um grande estudo de coorte, demonstrou que as usuárias ativas de estrógenos foram associadas com uma significativa redução na incidência de diabetes quando comparadas àquelas que nunca fizeram uso (RR 0,82, 95% intervalo de confiança 0,70¬0,96). Um outro estudo, examinando num seguimento de 12 anos a incidência de DM2 em 21.028 mulheres americanas na pós-menopausa e livres do diagnóstico de diabetes, doença cardiovascular e câncer, encontrou que aquelas em uso corrente de terapia de reposição hormonal tiveram uma redução no risco relativo para desenvolvimento de diabetes (RR 0,8, 95% intervalo de confiança 0,67¬0,96) quando comparadas àquelas sem uso. Embora alguns estudos sugiram que a terapia de reposição hormonal reduz a incidência de DM2, se recomenda esse tratamento como estratégia de prevenção de DM2 em mulheres pós-menopausa.
Cirurgia bariátrica
A cirurgia bariátrica é um dos tratamentos mais efetivos na prevenção da DM2, segundo alguns estudos. OSwedish Obese Subjects trial (SOS) comparou obesos mórbidos submetidos à cirurgia gástrica bariátrica versus controles (obesos mórbidos não operados, em tratamento convencional). Após 2 anos de seguimento, os obesos submetidos ao tratamento cirúrgico tinham perdido 28 ± 15 kg, em comparação a 0,5 ± 8,9 kg no grupo controle, com os operados apresentando uma redução bastante significativa no desenvolvimento de DM2 (RR 0,02, 95% intervalo de confiança 0,00¬0,16). Avaliação posterior, já com 8 anos de seguimento, continuou demonstrando um significativo efeito na redução da incidência de diabetes entre os submetidos à cirurgia bariátrica (OR 0,16, 95% intervalo de confiança 0,07¬0,36) quando comparados aos não operados. Um outro estudo conduzido em 163 obesos mórbidos com DM2 ou TDG e utilizando a técnica de bypass gástrico de Greenville, evidenciou que 141 (86%) operados reverteram o quadro para normalidade glicêmica e somente 22 indivíduos permaneceram com alteração no metabolismo dos hidratos de carbono.
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